前沿BTK及其抑制剂的研发进展及其在系统
白癜风诊疗康复 http://pf.39.net/bdfyy/bdfyc/170426/5334051.htmlBruton’s酪氨酸激酶(BTK)是酪氨酸激酶Tec家族的成员，在B细胞、巨噬细胞和单核细胞中表达，而在T细胞中不表达。1.酪氨酸蛋白激酶BTK生理功能酪氨酸蛋白激酶BTK属于非受体酪氨酸激酶家族，除T细胞和终末分化的浆细胞外，在所有造血细胞中均有表达。BTK对B淋巴细胞的发育、分化和信号传导是必不可少的。抗原与B细胞抗原受体（BCR）在质膜BCR结合后，在几个特定位点磷酸化PLCG2，然后通过钙动员引发下游信号通路，最后激活蛋白激酶C（PKC）家族成员。PLCG2磷酸化与衔接蛋白B细胞接头蛋白BLNK紧密相关，BTK充当了一个平台，汇集了多种信号蛋白，并与细胞因子受体信号通路有关，是Toll样受体（TLR）途径的重要组成部分。BTK在通过B细胞和髓系细胞中的B细胞受体(BCR)和fcγ受体(fcγr)的信号传导中起着至关是重要的作用。BTK被认为是治疗涉及B细胞和/或巨噬细胞活化的各种疾病的潜在靶点，在先天免疫细胞和适应性免疫的功能中发挥重要作用。TLR途径作为检测病原体的主要监测系统，对宿主防御的激活至关重要，此外，BTK还是调节脾B细胞中TLR9活化的关键分子。在TLR途径内，诱导TIRAP的酪氨酸磷酸化，这导致TIRAP降解。BTK在转录调控中也起着关键作用，诱导NF-κB的活性，而NF-κB参与调节数百种基因的表达。BTK参与将TLR8和TLR9与NF-κB连接的信号传导途径。瞬时磷酸化酪氨酸残基上的转录因子GTF2I以响应于BCR。然后GTF2I易位至细胞核以结合调节增强子元件以调节基因表达。ARID3A和NFAT是BTK的其他转录靶标。BTK是功能性ARID3ADNA结合复合物形成所必需的。然而，没有证据表明BTK本身直接与DNA结合。BTK在细胞凋亡的调节中具有双重作用。2、小分子靶向药—BTK抑制剂的临床应用对于BTK的研究，现已涉及到多种疾病，如类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、慢性淋巴细胞白血病、银屑病及多种肿瘤。目前国内上市的BTK抑制剂有Ibrutinib(依鲁替尼)，主要用在肿瘤治疗，类风湿关节炎也有报道，狼疮及狼疮肾炎的研究尚不多见，从机制上看，应该有一定前景预览时标签不可点
