本文来源：中华医学杂志,,99(3):-.
众所周知，系统性红斑狼疮（SLE）的治疗主要以糖皮质激素和免疫抑制剂为主，但药物的毒副作用以及难治性或耐药性病例仍是SLE治疗中的难题。SLE的发病涉及多重免疫环节，有效阻止免疫性炎症的进展是治疗的关键。肿瘤坏死因子（TNF）拮抗剂在治疗类风湿关节炎（RA）等炎性关节病中取得的巨大成功极大推动了生物靶向药物的研发和应用。尤其是近10年来，针对SLE患者B细胞、T细胞及细胞因子等免疫关键环节的靶向治疗不断取得进展，部分治疗药物已用于临床，并有多种药物进入临床研究阶段，SLE的生物靶向治疗时代已经到来。现将SLE生物靶向治疗的现状及前景评述如下。
生物靶向药物
治疗SLE成为临床研究热点
SLE的发病机制极其复杂，B细胞、T细胞、NK细胞、树突状细胞及相关细胞因子均起了重要作用，因此，针对SLE发病不同环节的靶向治疗应运而生。
从目前已有的研究来看，针对B细胞靶向治疗的研究最多。贝利木单抗已于年获得美国食品药品监督管理局（FDA）和欧洲药品管理局（EMA）正式批准，成为近50年来首个获批用于SLE治疗的药物。抗CD20单抗虽然其随机对照临床研究结果不理想，但在几个超适应证临床研究中被证实对于SLE治疗有效。其他几个新型B细胞靶向药物，如抗CD22单抗和人IgGFc段与BLyS结合肽的融合蛋白，Ⅱ、Ⅲ期临床研究结果不尽一致，有待于进一步研究。尽管如此，贝利木单抗获批SLE适应证是SLE生物靶向治疗史上的突破，它证实B细胞靶向药物在SLE治疗中的可行性。不过也应该注意到，贝利木单抗的Ⅲ期研究结果显示的总体SLE治疗反应率（SRI）仅为54%~58%，比安慰剂组提高了12%~14%，虽疗效肯定，但优势并不显著，而且还有约42%的SLE患者并未从治疗中获益。因此，期待更多有效的B细胞靶向药物的出现。
T细胞靶向治疗也初显成效。针对细胞毒T细胞相关蛋白4（CTLA-4）的拮抗剂abatacept虽然在Ⅱ期和Ⅲ期临床研究中未能证实其疗效，但是动物实验或临床应用均显示出对SLE的治疗作用。因此，CTLA-4拮抗剂在SLE治疗中的作用值得进一步探讨。此外，抗CD40L单抗治疗也表现出较好结果，有望成为治疗SLE的新型靶向药物。
除针对B细胞和T细胞之外，细胞因子靶向药物在SLE治疗中也被证实具有较大的潜力。针对Ⅰ型干扰素（IFN）的靶向治疗在初期临床试验中表现出较好的疗效，有望成为新的治疗SLE的靶向药物。而针对白细胞介素（IL）-6及其受体的治疗目前也处于研究阶段，初步结果显示，IL-6拮抗剂对于SLE的治疗作用不显著，而拮抗IL-6受体表现出对SLE的治疗潜力，可以明显改善SLE疾病活动性和降低抗dsDNA抗体的水平。另外，IL-12、23抑制剂在Ⅱ期临床研究中也显示出不错的疗效，Ⅲ期临床研究正在进行。在不久将来，还会有更多的细胞因子靶向治疗药物加入到SLE治疗当中。
纠正免疫失稳态
是生物靶向治疗的核心
自身免疫病的发生与免疫系统的失稳态密切相关，而调节性T细胞（Treg）是维持这种免疫稳态的重要因素。SLE患者体内存在IL-2生成不足和Treg功能受损，而IL-2对于调节性T细胞（Treg）的分化和功能的发挥起着非常重要的作用。最新研究证实，SLE患者应用低剂量IL-2治疗有显著效果，而且无严重不良反应发生。同时，低剂量IL-2还具有选择性上调SLE患者Treg细胞功能，抑制Tfh细胞和Th17细胞功能，降低疾病活动性和升高补体水平的作用。接受治疗的SLE患者体内CD8+T细胞和NK细胞的活性增强，说明低剂量IL-2可能还具有增强SLE患者抗感染免疫的能力。最近的一项低剂量IL-2治疗SLE的随机双盲临床研究已经完成，结果令人满意，并进一步证实了之前的临床观察及开放性研究结果。这些国内外临床应用和研究结果表明，通过低剂量IL-2治疗，对SLE患者体内免疫失稳态进行调节，是一种新的治疗思路，具有广阔的应用前景。
除此之外，其他一些SLE的免疫学新疗法已用于患者治疗或已在临床试验中，并显示出良好的安全性和治疗效果，如间充质干细胞和T细胞疫苗治疗SLE的临床研究。这些新的治疗和探索很可能成为SLE免疫治疗的有效方法。
不断完善临床研究，
推动SLE生物靶向治疗的发展
SLE的生物靶向治疗正处于快速发展阶段，仅至年就有20余项关于SLE的生物靶向治疗的随机对照临床研究结果发表，说明生物靶向治疗是SLE治疗的重要方向。尽管如此，我们也应看到，在SLE生物靶向治疗临床研究仍需要进一步改进。如前面提到的抗CD20单抗即是例证之一。利妥昔单抗从临床实践看治疗SLE的疗效是肯定的，但在EXPLORER研究（无肾受累SLE患者）以及LUNAR研究（狼疮肾炎患者）中均未能达到主要研究终点。同样，抗CD22单抗在Ⅱ期临床试验中表现出较好的疗效和安全性，但在Ⅲ期临床研究中却未能显示出比安慰剂更好的反应率。另外两个B细胞靶向药物blisibimod和tabalumab也都在其临床研究中以失败告终。因此，在SLE靶向药物的研发中应考虑研究人群更为精细化的分层，在设计中注重不同临床亚型对于治疗的反应，而且应该合理选择主要研究终点，优化临床研究设计，扩大样本量，这将有助于在临床研究中得到更为准确结果。
展望
就目前SLE的生物治疗现状来看，针对Blys和CD20的靶向药物以及低剂量IL-2已在SLE的临床治疗中得到应用；间充质干细胞和T细胞疫苗治疗以及针对CD40L和Ⅰ型INF的生物治疗也取得了可喜的结果；而抗CD22、抗CTLA-4等其他生物靶向治疗则处在研究阶段。生物靶向药物的兴起让自身免疫性疾病的治疗迎来了春天。随着对SLE发病机制的不断探索，必将推进生物靶向药物治疗SLE的进程，SLE生物靶向治疗的新时代已经到来！
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