Th9细胞作为一类新发现的CD4+辅助T细胞，以PU.1为其标志性转录因子，通过表达细胞因子IL-9在炎症免疫疾病、肿瘤疾病及寄生虫疾病中发挥多种作用。包括在炎症免疫疾病中发挥促炎、抗炎、促组织纤维化等作用；在肿瘤疾病中，在不同的肿瘤组织、甚至不同部位的肿瘤组织中Th9及IL-9的表达均不同，Th9可以抑制肿瘤生长，主要通过分泌IL-9等细胞因子以及其他方式发挥抗肿瘤作用。IL-9受到多种信号通路调控从而发挥不同的作用，对Th9及IL-9的研究有助于揭示新的治疗靶点。
养细胞就要用好的血清
Th9细胞的来源
年，Schmitt[1]等研究发现转化生长因子-β（transforminggrowthfactor-β，TGF-β）和白细胞介素-4（interleukin，IL-4）、白细胞介素-2（interleukin，IL-2）在一定条件下可诱导幼鼠初始CD4+T细胞大量分泌IL-9。随后在年，Veldhoen等和Dardalhon等两项研究先后报道[2-3]，TGF-β联合IL-4诱导小鼠初始CD4+T细胞分化为一类可分泌IL-9或IL-9、IL-10的新辅助T细胞，这种不同于Th2或Treg、Th17、Th1的新细胞，被命名为Th9细胞。年，Wong等[4]研究发现人体中也存在类似情况，并把这种不同于Th2的细胞也称为Th9细胞。
Th9细胞的可塑性
在特定的条件下，其他细胞能分化为Th9细胞，如Th2、Treg、记忆T细胞等。相反，Th9细胞也可以获得其他辅助细胞的表型，分泌其相关因子，具有一定的可塑性。
研究发现无法分泌IL-9的Th2细胞系中加入TGF-β后，IL-9的表达明显上升，Veldhoen等[2]研究认为这是Th2细胞被TGF-β诱导向Th9细胞转化。Tan等[5]研究发现Th9细胞在特定细胞因子环境下可获得Th1、Th2、Th17相关表型，并大量分泌IFN-γ、IL-4、IL-17，但IL-9却无法检出。Putheti等[6]研究表明，人体内TGF-β和IL-4不仅可以诱导初始CD4+CD45RA+T细胞，也可诱导记忆CD4+CD45RO+细胞分泌IL-9。
有研究表明，调节T细胞（regulatoryTcells，Tregs）也可向Th9细胞分化。Liu等[7]研究发现Th2可以促进Treg细胞转化为Th9细胞，能被IL-4或TGF-β的抗体所抑制。年，有两个研究团队先后发现Treg可被诱导转化为Th9细胞，具体过程是TGF-β联合IL-2诱导初始CD4+T细胞激活后可产生Foxp3+Treg细胞，该细胞上糖皮质激素诱导的肿瘤坏死因子受体相关蛋白（glucocorticoid-inducedtumornecrosisfactorreceptor-relatedprotein，GITR）高表达，放入相关功能性抗体DAT-1后发现Tregs细胞数量明显减少，而Th9细胞明显增多，30%~40%Tregs转化为Th9，而且并没有向其他细胞分化[8-9]。
其他研究发现，钠氢交换蛋白1（Na+/H+exchanger，NHE1）可能影响Th9与Treg两者平衡，敲除NHE1后检测到的Th9细胞比例减少，而Treg细胞增多，提示Th9可能转化为Treg细胞[10]（图1）。
图1Th9细胞来源与可塑性
Th9细胞与炎症免疫疾病和肿瘤
Th9细胞是新发现的CD4+T细胞分化亚群，该细胞通过分泌白细胞介素-9(IL-9)参与机体的免疫应答。在类风湿关节炎、系统性红斑狼疮等自身免疫病患者血液和组织中Th9细胞比例，和IL-9的含量会产生较大变化，Th9细胞与自身免疫病的发生发展有着密切关系。在肿瘤疾病中，Th9细胞主要分泌细胞因子IL-9作用于其他细胞发挥抗肿瘤免疫作用，也可分泌IL-21、IL-3发挥效应，通过不同的方式作用于其他细胞，其中就包括DCs、CTL、NK、肥大细胞等。YongLu等报道Th9细胞是CD4+T细胞的一个独特子集，通过小鼠黑色素瘤模型研究发现，Th9细胞具有根除晚期肿瘤的能力[11]，YingyingShen等通过小鼠模型研究发现，Fas通过Ca2+依赖性PKC-β激活NF-κB，促进Th9细胞分化。Fas通过促进Th9细胞分化加重肠炎，Fas联合p38抑制剂明显提高Th9细胞的抗肿瘤能力。在肿瘤NSCLC患者中，Th9细胞表达水平较高与预后良好相关[12]。
单细胞转录组学在Th9细胞研究中的应用
近年来不断发展的单细胞转录组测序技术可以更高的分辨率和准确度揭示生物组织的细胞构成、转录组动力学以及基因型与表型间的关联。KatarinaS等通过体外分化的Th9聚类分析发现，Th9细胞表现出独特的激活表型，单细胞测序分析小鼠动物模型发现，CD96表达决定Th9细胞产生的炎性，CD96高表达和CD96低表达分别具有抗炎和诱发结肠炎的潜力[13]。
文中首先通过聚类分析发现，体外分化的Th9细胞表现出独特的激活表型，细胞因子和基因表达均存在异质性，Th9细胞显示出典型激活标记（例如Cd40配体（CD40lg）和Cd96的表达下调，与其他Th子集相比Ctla4，Cd83和Cd38的表达上调（图2）。
图2聚类分析Th9细胞独特且异质性的激活表型
KatarinaS等进一步研究发现几乎所有CD44+Th9细胞中Il9mRNA均以高水平表达（图3和图4）。相反，在Th1或非极化T细胞中检测不到Il9mRNA。同时CD44+Th9细胞特异性表达基因还包括Il2受体alpha（Il2ra），Cd83，Il4ra和GATA结合蛋白3（Gata3）（图4）。
图3聚类分析CD96高表达和CD96低表达亚群
图4Th子集中差异表达基因的箱线图
Th9细胞是新发现的CD4+T细胞分化亚群，该细胞通过分泌白细胞介素-9(IL-9)参与机体的免疫应答。越来越多的研究报道Th9细胞在炎症免疫疾病和肿瘤疾病的发生发展机制中具有双面性。文中通过更高的分辨率和准确度的单细胞测序平台揭示了Th9细胞具有促炎和抗炎特性，并揭示了干扰CD96介导的免疫抑制是预防Th9介导的疾病（如溃疡性结肠炎）或加强Th9介导的肿瘤和感染免疫控制的一种潜在疗法。
参考文献
[1]SchmittE,GermannT,GoedertS,etal.IL-9productionofnaiveCD4+TcellsdependsonIL-2,issynergisticallyenhancedbya
