原创金迪王玉伟医学界风湿与肾病频道
*仅供医学专业人士阅读参考
规范的抗骨质疏松治疗势在必行。
年12月，中国医师协会风湿免疫科医师分会年年会以线上及线下相结合的形式在北京召开。其中，黄慈波教授分享了糖皮质激素诱导的骨质疏松症（GIOP）研究进展，本文整理此专题精彩内容，与大家共享学术盛宴！
01
多种药物抗骨质疏松，GIOP患病率仍无改善
1
全球流行病学
全球GIOP的患病率在0.5%~1%，尽管近十余年来众多抗骨质疏松药物相继问世，但一项来自丹麦国家数据库的研究（-）显示GIOP患病率仍无明显改善。
2
我国流行病学
一项大型多中心横断面研究，对全国46医院例曾经或正在服用糖皮质激素的风湿病患者调研，结果显示激素治疗患者中90%存在骨量减少或骨质疏松，骨质疏松症的发生率为41.4%，4%患者发生病理性骨折。
02
32.7%患者未抗骨质疏松治疗，规范化治疗有待加强
目前，我国关于GIOP的防治措施存在不规范现象，亟需在全国范围内大力推广GIOP防治共识。在例患者中，有32.7%从未预防性给予抗骨质疏松治疗。T＜-2.5的患者中，35.6%未预防性使用抗骨质疏松药物（见图1）。例风湿病患者地区分布结果可能受各个地区答卷情况影响。总体来看，我国GIOP规范化治疗有待加强。
图1.例风湿病患者地区分布图
风湿病患者使用抗骨质疏松药物不规范，双膦酸盐类药物的使用率低，部分骨质疏松患者未使用任何抗骨质疏松药物。双膦酸盐类药物的使用率仅为4%，20.9%的患者仅使用钙剂治疗。
风湿免疫病本身即可导致骨骼损伤：风湿疾病状态下异常的炎症因子及抗体等均会对骨骼产生有害影响。研究认为类风湿关节炎、脊柱关节炎、银屑病关节炎、系统性红斑狼疮（SLE）、系统性硬化、血管炎、干燥综合征、晶体诱导性关节炎等疾病中存在异常的炎症因子肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白介素-6（IL-6）、IL-1，或自身抗体如抗环瓜氨酸抗体（ACPA）、抗氨甲酰化蛋白抗体，均会影响骨代谢信号通路，促进骨质疏松的发生（见图2）。因此，在风湿免疫病领域，规范的抗骨质疏松治疗势在必行。
图2.风湿病与骨质疏松相关文献
03
激素应用早期，骨折风险迅速升高
一项回顾性队列研究，共纳入例患者，其中（21.1%）例患者接受短期（≤30天）口服糖皮质激素治疗，短期糖皮质激素治疗患者发生脆性骨折风险是非糖皮质激素治疗患者的1.87倍。即使是在泼尼松剂量＜20mg/d时，骨折风险增加依然存在（RR1.83，95%CI1.60-2.10）（见表1）。
表1.短期口服糖皮质激素引起骨折的相对发病率指数
对MEDLINE进行检索，纳入截止至年3月报告了口服激素患者骨折和骨密度的RCT（见图3），研究将口服激素≤6个月者定义为刚开始激素治疗者，口服激素＞6个月者定义为长期激素治疗者。研究认为无论刚开始糖皮质激素治疗还是长期使用均可导致骨折风险升高。
图3.刚开始糖皮质激素治疗及长期使用均可导致骨折风险升高
长期应用大剂量糖皮质激素时，骨折的发生风险远高于糖尿病、高血压、股骨头无菌性坏死。一项霍普金斯SLE队列研究，选自-年SLE患者，共随访5年，其中新发糖尿病42例，高血压79例，骨质疏松例，缺血性坏死38例。多元logistic回归分析显示，糖皮质激素累积剂量与骨质疏松发生相关，且随剂量增加骨质疏松发生风险越高，但在糖尿病、高血压及缺血性坏死中未发现该相关性。
04
评估骨折风险，就看这两个指标！
根据年美国风湿病学会（ACR）GIOP防治指南，初始评估应在开始长期糖皮质激素治疗的6个月内进行，再评估是对所有继续接受糖皮质激素治疗的成人和儿童，每12个月进行一次评估（见图4、5）。评估工具包括骨密度（BMD）、FRAX评分，评估分层分为儿童、＜40岁成人和＞40岁成人组。
图4.ACR：GIOP的骨折初始风险评估流程
图5.ACR：GIOP的骨折风险再评估流程
一项横断面研究，共纳入例接受糖皮质激素治疗的患者（平均每日剂量为14.5mg，病程47.7月），根据患者骨折情况分为脆性骨折组（n=21）及对照组（n=），评估骨小梁评分（TBS）及BMD在鉴别糖皮质激素患者骨折风险能力上差异。研究得出TBS可能有比BMD更好地评估骨折风险的能力。TBS的阴性预测值最高，为0.92，提示其在临床低风险人群中的预测价值（见表2）。无论在椎体骨折还是非椎体骨折中，TBS的受试者工作特征曲线（ROC）曲线下面积（AUC）均是最大，提示TBS的骨折风险评估能力可能优于BMD。
表2.TBS及BMD评估骨折风险的敏感性、特异性、阳性预测值、阴性预测值。
此外，黄教授还提到一项医院的横断面病例对照研究，共纳入例长期服用糖皮质激素患者（年龄≥18岁），其中影像学确诊椎体骨折患者例，无椎体骨折患者例。研究发现高分辨率外周骨定量CT（HR-pQCT）可提高对椎体骨折易感性判定。
05
GIOP干预时机很重要，联合治疗效果更佳
近年来，GIOP越来越引起重视，随着医学研究不断深入、药物进展，指南也在不断更新中。自年ACR首次发表GIOP指南，之后仍在不断推新（见图6）。
图6.国际GIOP指南不断更新
钙剂及维生素D是GIOP的基础治疗。低风险人群主要以钙剂及维生素D补充为主，而中高风险人群除钙剂及维生素D外，还需抗骨质疏松药物治疗。各指南大多推荐双膦酸盐为中高风险患者的一线治疗，但具体是口服或静脉用药尚无统一意见。二线用药中出现迪诺塞麦、特立帕肽、雷洛昔芬等药物推荐。ACR提到刚开始长期糖皮质激素治疗的中等至高骨折风险患者，在优化钙和维生素D摄入策略的基础上，首选双膦酸盐。
会议中，黄慈波教授针对即将发布的中国GIOP专家共识，简单提到8条推荐内容，包括干预时机、评估工具、评估时间、钙D剂量、药物推荐、特殊人群、干预停止时机及干预不良反应，让我们一起拭目以待！
此外，会议还提到口服双膦酸盐可显著减少糖皮质激素患者椎体及非椎体骨折的发生。一项大型队列研究纳入年1月至年9月期间口服糖皮质激素（6个月内泼尼松累积量≥mg）治疗的66岁以上居民，根据双膦酸盐使用情况分为暴露组（阿仑膦酸盐n=，利塞膦酸钠n=，和依替膦酸盐n=）及非暴露组（未使用抗骨质疏松治疗）1：1进行匹配，采用Cox风险评估模型。研究得出阿仑膦酸盐和利塞膦酸盐与髋部骨折风险降低相关；阿仑膦酸盐、依替膦酸盐和利塞膦酸盐均与椎体骨折风险降低相关；对于任何双膦酸盐，前臂或肱骨骨折的风险均未显著降低。
真实世界观察研究显示特立帕肽可有效降低骨折风险。一项来自4项真实世界的前瞻性观察性研究，共纳入例患者（名女性，占92%），平均年龄为71岁，每天接受20ug特立帕肽皮下注射治疗，平均治疗时间17.4个月。采用分段指数模型，将特立帕肽使用0-6个月与＞6个月之间的骨折率进行比较，并进一步按性别、年龄、糖尿病、既往使用过双膦酸盐、RA等进行亚组分析比较。
研究得出临床椎体骨折、非椎体骨折、临床骨折和髋部骨折发生率分别降低了62%、43%、50%和56%（p＜0.）；亚组分析中，除非椎体骨折亚组的男性或有激素史的患者，以及临床椎体骨折组中有髋部骨折史的患者外，各亚组间同样也表现出上述骨折率下降的现象（见图7）。
图7.真实世界观察研究显示特立帕肽可有效降低骨折风险
一项观察性回顾性研究，数据源自意大利当地医疗健康数据库，纳入-年≥50岁发生脊椎或髋部骨折的患者例，平均随访3年，研究发现与仅接受抗骨质疏松药物治疗患者相比，联合钙/维生素D治疗的患者发生二次骨折的风险降低了64.4%，死亡风险降低52.9%。研究认为骨质疏松药物联合钙/维生素D进一步提高抗骨质疏松治疗远期获益（见图8）。
图8.抗骨质疏松药物联合钙/维生素D进一步提高抗骨质疏松治疗远期获益
06
结语
近年来，GIOP越来越受到广大医生的重视，尤其是风湿科医生。GIOP的机制、病理生理、骨折风险评估工具、药物干预治疗时机以及选择等都得到了较深入的认识，但目前仍存在许多未知，将来还需要更多的探索。
本文首发丨医学界风湿与肾病频道
本文作者丨金迪王玉伟
原标题：《「激素」短期用，骨折风险也迅速升高？这些防治方法要注意！》
