作者：孙凌云教授来源：中国风湿病公众论坛
我国自身免疫疾病患者约万，自身免疫疾病致残率高，治疗费用高，死亡率高。系统性红斑狼疮患者约万，目前多数系统性红斑狼疮患者接受糖皮质激素治疗，但激素治疗不良反应多。重症难治性狼疮患者约占20-30%，美国重症狼疮患者的治疗费用高达10万美元/年。国外报道重症狼疮患者2年死亡率达35-45%。
我院统计了例SLE患者的首发表现，关节炎和蝶形红斑各占39%，狼疮肾炎占6%，血液系统受累占5%。狼疮患者死亡的原因，感染仍为首位，其次为肾衰竭，神经精神狼疮和心肺疾病。狼疮死亡的危险因素包括未治疗，神经精神受累，心肺受累，贫血，低蛋白血症，肌酐升高，抗Sm抗体阳性，SLEDAI评分＞8等。
发生狼疮肾炎与以下因素相关：抗原抗体沉积，细胞因子包括MCP-1,VEGF,TGF-β，HMG-1，HIF-α，补体活化等。我科对HIF-α在LN致病中的作用进行了相关研究。
狼疮肾炎诱导缓解方案包括糖皮质激素+羟氯喹，环磷酰胺（80%患者可获得缓解），晓悉，FK，非清髓治疗，生物制剂（如美罗华），干细胞治疗（包括间充质干细胞移植MSCT和造血干细胞移植HSCT）。有研究提示美罗华可诱导狼疮肾炎治疗，越来越多的研究提示系统性红斑狼疮治疗的乏激素时代必将来临。
难治性狼疮一直是狼疮治疗中的难中之难，年首次开展自体骨髓移植治疗狼疮，取得了令人满意的疗效。但是自体骨髓移植费用高（约20万），复发率高（约40%），死亡率高（约6%），异体骨髓移植风险高，死亡率高（30%），因此骨髓移植难以常规开展。我们自年开始思考应用间充质干细胞移植（MSC）治疗难治性狼疮。
应用间充质干细胞移植治疗难治性狼疮面临诸多问题，需解决如下临床前问题。首先是科学问题，间充质干细胞的功能是什么，狼疮间充质干细胞的功能，应当应用自体还是异体间充质干细胞，异体间充质干细胞安全性如何，是否有排异反应，间充质干细胞移植方案如何，细胞来源如何，输注细胞数是多少，输注途径如何选择，输注次数多少，如何做预处理，疗效如何，机制是什么。其次是技术难题，如何分离并大规模扩增间充质干细胞，如何获取高纯度，高活力的间充质干细胞，间充质干细胞的质量标准是什么。
我们经过多年的研究逐步解答上述问题。我们发现狼疮患者骨髓间充质干细胞功能异常，其细胞衰老增加，凋亡增加，因此不适用于进行移植。异体骨髓移植是否有排异反应呢？我们选取人脐带MSC，人骨髓MSC，Balb/C鼠骨髓MSC，C57BL/6鼠骨髓MSC移植治疗MRL/lpr狼疮鼠，发现对其生理功能和肾脏病理均无明显影响，提示异体（异种）MSC移植均无排异反应。狼疮间充质干细胞不具有抑制B细胞活化和诱导浆细胞分化的作用，不能上调Treg细胞。我们应用CFSE标记正常人MSC静脉输注后，发现其能迁移至病变器官组织，证实MSC静脉输注可迁移至炎症部位。
正常MSC表型稳定，可传代30-50代，生长迅速，成脂，成骨，成软骨正常，免疫调控正常，可归巢至靶器官。而狼疮MSC表型不稳定，传代＜30代，生长缓慢，易衰老，多向分化能力下降，免疫调控能力下降，归巢能力下降。因此我们在国际上首次提出“狼疮不仅是造血干细胞疾病，也是间充质干细胞疾病，异体MSC移植可治疗系统性红斑狼疮”的新观点。
自体MSC移植治疗狼疮鼠，生存率、蛋白尿定量、肾脏免疫复合物无改善。异体MSC移植治疗狼疮鼠，蛋白尿下降，自身抗体减少，可改善肾脏病理，抑制B细胞增殖活化，血BAFF下降，安全有效，无排异反应。MSC可降低狼疮鼠血清BAFF水平，可抑制脾脏及肾脏BAFF及其受体。
我们还进行了国产MMF（扶异）治疗狼疮肾炎的有效性研究。发现扶异诱导治疗LN疗效和CTX及MZR（咪唑立宾）相似，扶异治疗无效时换用CTX可能疗效不佳，扶异和CTX起效可能快于MZR，扶异不良反应发生率显著低于CTX，咪唑立宾可用于LN的诱导缓解，不良反应发生率低于CTX。
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