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深入了解SLE相关骨质疏松的发病原因！
系统性红斑狼疮（SLE）是累及多个系统的自身免疫性疾病。近年来研究发现SLE患者骨质疏松发病率升高，且SLE患者骨密度减低与疾病活动和病情进展有关，疾病相关炎症反应、代谢、内分泌、自身抗体、药物影响及遗传因素均参与骨质疏松的发生。
骨质疏松作为SLE并发症之一，并非单纯由糖皮质激素影响所致。通过本文，一起来深入了解一下SLE相关骨质疏松的发病原因。
01
疾病相关炎症反应
SLE的系统性炎症会增加骨吸收和减少骨形成，主要由白细胞介素（IL）-1、IL-6、IL-17和肿瘤坏死因子（TNF）-α介导的炎症反应可促进破骨细胞分化，并抑制成骨细胞活性，从而导致骨量丢失。
而免疫系统异常激活改变成骨细胞和破骨细胞之间的平衡，从而影响骨重建，导致骨质疏松。
在骨质疏松发病中起主要作用的是骨代谢的信号传导途径护骨素（OPG）、核因子-κβ受体活化因子（RANK）、核因子-κβ受体活化因子配体（RANKL）分子及相关的信号传导通路组成的OPG/RANKL/RANK系统。
T、B细胞功能异常导致OPG和RANKL基因的表达异常，可能是引起SLE患者骨量减少的原因之一。SLE血清中炎性因子能诱导并促进RANKL表达，RANK与受体RANKL结合后，促进破骨细胞前体细胞分化为成熟的破骨细胞，刺激破骨细胞活性，进而促进骨吸收。
02
代谢因素
动脉粥样硬化和骨质疏松具有潜在联系，血清低密度脂蛋白（LDL）水平可能作为两者共同的危险因素。健康女性患者减少脂肪摄入、控制血清LDL水平可维持较高的骨密度。
SLE患者普遍存在维生素D缺乏，这是引起SLE骨丢失的重要代谢因素。SLE患者对紫外线不耐受，因此避免阳光照射并使用防晒霜，减少了皮肤中维生素D的合成。特别是深肤色的SLE患者黑色素较多，更大程度上阻碍紫外线吸收，导致维生素D产生进一步减少。
此外，SLE患者发生肾衰竭后会导致1,25-二羟基维生素D水平减低，有研究发现血清肌酐水平高与1,25-二羟基维生素D水平减低相关。有高达60%的SLE患者在病程中可能合并狼疮性肾炎，甚至发生肾功能不全。
严重的肾衰竭患者会出现继发性甲状旁腺功能亢进，进而促进破骨细胞增多、骨质溶解，也会出现血清1,25-二羟维生素D水平下降，影响肠道钙吸收，最终引起骨量丢失。
03
内分泌因素
绝经是骨质疏松和脆性骨折的危险因素。性激素对骨质代谢有保护作用，绝经后SLE患者发生骨质疏松和相关骨折的风险增加。
与同性别、同年龄段的健康人群相比，SLE患者雌激素水平较高，雄激素水平减低，脱氢表雄酮（DHEA）的水平也减低。而且，在SLE疾病活动时DHEA较缓解期更低。
随着年龄增加，大多数人DHEA水平逐渐减低，会引起骨量丢失，这也是老年人发生骨质疏松的原因之一。绝经后SLE患者比绝经前更容易发生椎体压缩性骨折。
04
自身抗体
一项关于中国绝经后女性SLE患者的横断面研究发现，抗Ro抗体阳性患者髋部骨量减低，抗Sm抗体阳性的患者髋部骨量相对较高，抗dsDNA抗体与SLE骨质改变关系不大。
当然，这一发现还需要较大样本量的进一步研究证实。目前有关SLE患者自身抗体对骨代谢的研究较少，SLE骨质疏松与其他自身抗体之间的相关性仍需要深入研究。
05
药物影响
糖皮质激素在SLE及其并发症的治疗中应用较普遍，对骨质的影响具有双面性：一方面，长期或大量使用糖皮质激素会促进骨质疏松发生或发展；另一方面，糖皮质激素又能抑制全身炎症反应对骨质的破坏作用。
年我国发表一项研究，为尽可能排除疾病活动对骨密度的影响，研究纳入长期服用小剂量激素的缓解期SLE患者。其结果发现，与健康对照组相比，泼尼松≤7.5mg/d者、泼尼松7.5-10mg/d者骨密度均减低。
该研究表明，即使泼尼松≤7.5mg/d长期服用也会导致骨密度明显减低，提示长期服用激素对骨密度可能并无安全剂量。
疾病活动会促进SLE患者骨量丢失，免疫抑制药物治疗尤为重要。
一方面，免疫抑制药物能够减少疾病活动；
另一方面，对于反复发作、慢性活动期需频繁或长期应用糖皮质激素的患者来说，免疫抑制药物的应用有助于减少糖皮质激素治疗的剂量和使用时间。
但是免疫抑制剂对骨质疏松的影响存在争议，由于免疫抑制剂的使用通常表明患者存在病情活动或病情较严重，较难清楚地确定其对骨骼的作用。
06
遗传因素
研究已发现SLE相关骨质疏松可能与遗传因素有关。携带FOK-1维生素D受体（VDR）ff基因型的SLE患者血清维生素D水平要高于携带FF基因型的患者。也有研究发现FOK-1VDRff基因型SLE患者脊椎骨密度要高于携带FF和Ff基因型的患者。
07
结语
如能充分认识SLE相关骨质疏松的危险因素及发病机制，将更有助于为SLE患者的骨健康保驾护航。SLE治疗主要是抑制疾病活动、防治器官损害，但伴随着SLE患者骨质疏松及骨折风险增加，我们也应将骨健康作为SLE治疗的一个目标。
各种免疫抑制剂对SLE患者骨代谢的作用仍需进一步明确，制定治疗方案需兼顾SLE病情活动及骨代谢情况，防治SLE骨质疏松的药物也将成为今后的研究热点。
参考资料：
[1].NordqvistJ,LagerquistMK,GrahnemoL,etal.Osteoporosisinamurinemodelofpostmenopausallupus[J].Lupus.,29（1）:58-66.
[2].GuCY,ZhaoR,ZhangXM,etal.Ameta-analysisofsecondaryosteoporosisinsystemiclupuserythematosus:prevalenceandriskfactors[J].ArchOsteoporos.,15（1）.
[3].LaiSW,KuoYH,LiaoKF.Bonehealthinpatientswithsystemiclupuserythematosus[J].AnnRheumDis.,doi:10./annrheumdis--.
[4].RalstonSH,SchettG.Osteoimmunology[J].CalcifTissueInt.,（5）:-.doi:10./s---5.
本文首发：医学界风湿免疫频道
本文作者：金迪
本文审核：陈新鹏
责任编辑：风禾
