《新医学》年第3期
治疗系统性红斑狼疮经验谈（下）
杨岫岩杜苑苑（医院风湿免疫科）
4．灵活掌握环磷酰胺的累积剂量
一些教科书规定，环磷酰胺的累积剂量不超过mg/kg体重，如果50kg体重的病人，累积剂量就不超过7.5g。按照这样一个规定，只有大约不足半数的红斑狼疮病人可以达到疾病完全缓解。而大部分的病人需要超过这个剂量才能控制疾病，尤其是IV型和V型的狼疮性肾炎。
例6女性，24岁，狼疮性肾炎3个月，入院时血肌酐μmol/L，24小时尿蛋白13.2g。除常规大剂量激素外，环磷酰胺冲击治疗每次1.2g，住院期间每2周1次，3次后出院，在门诊每3周1次，总共12次，累积剂量14.4g，才达到疾病缓解。由于考虑到环磷酰胺累积剂量已较高，为了避免损害卵巢功能，在疾病缓解后，不继续每3个月1次环磷酰胺的方法维持，而改用甲氨蝶呤每周10mg，和泼尼松10mg/d维持治疗。病情缓解1年后结婚而停用甲氨蝶呤，只用泼尼松10mg/d维持治疗。用半年后怀孕，妊娠过程顺利，足月分娩。产后口服溴隐停，以迅速消除体内激素变化对疾病的影响。产后1年没有病情反复，泼尼松由10mg/d改为15mg隔日1次，逐渐撤药。随访至今已完全停用抗风湿药2年。
例7女性，36岁，体重56kg。关节炎2年，确诊狼疮性肾炎，肾病综合征2个月。给予环磷酰胺冲击治疗，5个月后月经延迟和量减少，查血FSH增高，雌二醇降低，提示卵巢功能受损；当时环磷酰胺累积剂量是6.2g；狼疮的免疫学检查虽有明显好转，但仍未缓解，尿蛋白（++）。如果继续使用环磷酰胺，可能出现卵巢功能衰竭。经与病人商讨病情和用药利弊后，改用霉酚酸酯mg，每日2次。治疗8个月以后，狼疮达到缓解，尿蛋白转阴性月经恢复和血FSH及雌二醇水平均恢复正常。后改用甲氨蝶呤每周15mg和隔日10mg泼尼龙维持治疗，病情一直稳定。
例8女性，21岁。因狼疮性肾炎肾功能不全尿毒症入院。入本院前6年确诊狼疮性肾炎，当时给予环磷酰胺冲击治疗，累积剂量7.6g（略超过当时计算的mg/kg体重）时仍有尿蛋白（++），改为环磷酰胺0.8g每3个月1次，1年后停用环磷酰胺，当时累积剂量10.8g，尿蛋白（++）。只用激素治疗，尿蛋白一直在（++~+++）。2年前病情加重，给予霉酚酸酯治疗18个月无效，3个月前肾活检，见8个肾小球中4个硬化，报告狼疮性肾炎VI型。当时血肌酐在正常范围。改用环孢素A治疗2个多月后血肌酐上升至μmol/L，当地的医生认为环磷酰胺已超过了累积剂量，不能再用，结果又耽搁了1个多月，血肌酐上升至μmol/L，而转来本院。入院检查B超显示双肾大小正常，血清学指标提示狼疮处在活动期。经与患者及其父母讨论病情后给予环磷酰胺冲击治疗，每次1.2g，每2周1次，配合血浆和利尿治疗。冲击4次后血肌酐下降至μmol/L，再冲击4次后血肌酐基本固定，后改为每月1次，再用4次后红斑狼疮的血清学指标达到缓解，改为每3个月1次又用了1年。与起病初用过的环磷酰胺合起来，总共近30g。目前用甲氨蝶呤维持，血肌酐固定在μmol/L左右。
讨论：由于临床医生普遍过分遵循“环磷酰胺的累积剂量不超过mg/kg体重”的规定，使临床上许多红斑狼疮病人在部分缓解时停用了环磷酰胺，过若干时间后又加重。对于这类病人，有的医生又给一个周期的环磷酰胺，又是累积剂量mg/kg体重；有些医生则不敢再用环磷酰胺，导致病情继续加重。如例8，在6年前首次诱导缓解的治疗时，由于过分遵循累积剂量的限度，导致病人不能达到完全缓解，6年后病人已经到了死亡的边缘，还坚决守住累积剂量的限度，不敢越雷池半步。
不知何时，也不知何位作者对将环磷酰胺治疗红斑狼疮的累积剂量作了一个规定，不能超过mg/kg体重，以后的一些著书者“照葫芦画瓢”。笔者翻阅过的多本英文版的风湿病学教科书均没有这一规定。如果环磷酰胺的累积剂量超过mg/kg体重，究竟会出现什么危险呢？
首先我们需要了解环磷酰胺的毒副作用。环磷酰胺最致命性的副作用是骨髓抑制（白细胞下降）和感染，这方面的副作用主要与环磷酰胺的单次剂量和冲击间隔期，即剂量密度有关，还有与病人当时的体质和耐受性也有关，而与长期的累积剂量无关。环磷酰胺的累积剂量增大，会出现2个方面的问题：性腺损害和远期肿瘤发生率增高。
应用环磷酰胺出现性腺抑制时的累积剂量大约在mg/kg体重左右，男性病人观察性腺抑制比较困难，仅有的少数研究显示，如果环磷酰胺不超过mg/kg体重，对男性性腺损害不大。环磷酰胺在女性性腺抑制方面的研究较多，总的结论是随着年龄的增高，环磷酰胺对女性的性腺毒性愈明显。国外的资料显示，在35岁以上的女性，在环磷酰胺诱导缓解中，大约有一半数的病人出现闭经；年龄愈小，卵巢对环磷酰胺的耐受性愈好，30岁以下者，闭经率大约在20%左右。在环磷酰胺治疗中，如果出现月经减少或闭经，需要立即调整治疗。如果实质性脏器损害（如肾脏）已经纠正（如尿蛋白转阴性），则停用环磷酰胺，改用硫唑嘌呤或甲氨蝶呤；如果尿蛋白还持续存在，则改用霉酚酸酯，但后者价格较昂贵；如果肾脏活动性病变还较重，如血肌酐有上升趋势、VI型狼疮性肾炎、大量蛋白尿等，则需要舍去性腺功能，挽救其肾功能和性命，当然在作这一治疗决策时，需要与病人及其家属讨论方案，尊重病人的选择，可能有少数病人会宁可不要肾功能，也要保护性功能，因为现在透析和肾移植技术已经提高了。
至于环磷酰胺的远期致癌作用，不应该成为红斑狼疮的治疗中的障碍，因为环磷酰胺累积剂量30g以上才需考虑远期致癌问题，累积剂量高达g才会有明显的致癌作用。这个剂量主要是见于长期口服环磷酰胺治疗的其他顽固性风湿病病人，红斑狼疮的治疗很少需要用到这么大的累积剂量。根据我们的经验，应用冲击疗法治疗红斑狼疮，达到完全缓解所需的环磷酰胺多不超过10g，部分较重的或顽固的病例也一般不超过20g，仅极少数需要达到30g，几乎没有红斑狼疮的冲击治疗诱导缓解需要用到g环磷酰胺者。如果某例红斑狼疮用环磷酰胺冲击治疗，需要高达30g以上的累积剂量，肯定是重症和顽固性的病例，这种病人如果不积极治疗，预后不好，其死亡率和肾脏衰竭率均高。而环磷酰胺的远期致癌作用的发生率并不高，有随访研究显示，环磷酰胺剂量达到g者，发生淋巴瘤的相关危险度（RR值）为10，正常人群淋巴瘤的发病率不到千分之一，增高10倍也不到百分之一。
5．避免过分依靠激素治疗红斑狼疮
激素是治疗红斑狼疮的基础药，但临床实践中，过分依靠激素治疗红斑狼疮的现象比较普遍。
例9女性，28岁，诊断红斑狼疮3年，医源性柯兴综合征。一直没有临床肾损害，主要表现为皮疹、关节炎和少量胸积液，长期用激素治疗，以泼尼松50mg/d开始，8周后开始减量，减至30mg/d时皮疹复发，再增加剂量至40mg/d，3年来一直靠激素治疗，泼尼松剂量波动在20~40mg/d间。我们接诊时泼尼松35mg/d，疾病仍处在活动期，加用甲氨蝶呤10mg，每周1次，2周后增加至15mg，每周1次；羟氯喹mg，每日2次。2周后激素开始减量，每2周减5mg/d，至维持剂量10mg/d。半年后病情仍持续稳定，继续减少治疗药物。已随访1年半，目前只用甲氨蝶呤每周10mg，泼尼松10mg，隔日1次，红斑狼疮症状完全消失，体形恢复正常，仅ANA和ds-DNA仍有低浓度阳性，补体正常。
讨论：普遍的观点认为，治疗红斑狼疮的激素“剂量要大、疗程要长、减药要慢”，否则会出现疾病反跳或治疗失败。其实，红斑狼疮治疗中，病情反复，疗效不够理想的根源不只在于此，而更主要在于没有使用免疫抑制剂。
剂量要大，是指标准大剂量为每日泼尼松1mg/kg体重；疗程要长，是指6~8周内开始减药；减药要慢，是指每1~2周减泼尼松5mg/d。一般来说，如果大剂量激素6周左右，各项临床指标还没有明显好转的趋势，则在激素减药之前就应该加用激素助减剂；如果开始治疗有效，激素减药中出现病情反复，则随时加用激素助减剂。激素助减剂的使用时间因具体病人而定。有时一些顽固和重症的红斑狼疮，已经用了激素和环磷酰胺冲击治疗，但激素减量还存在困难，这时如果病人体质许可，可以加用甲氨蝶呤或硫唑嘌呤，变成两个免疫抑制剂同时使用。可能有些读者会不同意两个免疫抑制剂合用，其实早在年美国NIH确立环磷酰胺冲击治疗狼疮性肾炎地位的论文，5个治疗组中就有1组是口服环磷酰胺和硫唑嘌呤，两个免疫抑制剂合用并不是过分激进的治疗观点，只是看病情是否需要。红斑狼疮治疗的艺术性就是体现在用药恰到好处，该激进时激进，该保守时保守。
红斑狼疮的治疗强调免疫抑制剂，但并非均要用毒性大的环磷酰胺。如果没有出现严重的内脏损害，应该选用甲氨蝶呤或硫唑嘌呤，二者均有明显的激素助减剂作用。风湿科医生普遍对甲氨蝶呤有经验，起安全性已被大家所认可。硫唑嘌呤临床应用较广，各科医生多少有些认识，除极少数病人出现严重的骨髓抑制外，其它副反应不多。许多医生过分担心免疫抑制剂的毒副作用，其实长期使用小剂量甲氨蝶呤或硫唑嘌呤的副作用远远低于长期每日10mg以上的泼尼松。我们的观点是治疗红斑狼疮应该先停激素，后停免疫抑制剂。
6．儿童红斑狼疮的治疗与生长发育
许多医生对儿童红斑狼疮使用免疫抑制剂过分审慎，导致长期大量使用激素，造成生长发育障碍。
例10女性，15岁。患红斑狼疮6年，长期用激素治疗，未用过免疫抑制剂，身高px，未来月经，第二性征未发育。接诊时口服泼尼松25mg/d，狼疮活动期，尿蛋白（++）。我们给予环磷酰胺冲击治疗，每次0.8g，每2周1次，同时激素减量，每2周减泼尼松5mg/d，至10mg/d维持2个月，病情稳定好转，改为15mg，隔日1次，1个月后10mg，隔日1次。环磷酰胺冲击治疗8次后病情缓解，总共用10次后停药，改甲氨蝶呤每周10mg维持。放射学骨龄测定，骨垢尚未闭合，给予注射生长激素，随访至今2年半，现身高px，已行月经，完全停用激素，仅小剂量甲氨蝶呤维持，疾病完全缓解。
讨论：不少临床医生治疗儿童风湿病是采用一种“朴素的临床思维”。认为儿童卵巢非常娇嫩，经不起环磷酰胺“摧残”，因此对重症的儿童红斑狼疮，不给予环磷酰胺治疗，而是长期靠激素维持，反而导致生长发育障碍。科学的临床思维是，儿童卵巢对环磷酰胺的耐受性更佳，由于儿童卵巢尚未发育排卵，环磷酰胺对静止期细胞并不敏感。临床上几乎见不到因为儿童期使用过环磷酰胺，导致终身无月经的女性红斑狼疮患者，相反不少儿童红斑狼疮由于长期依靠激素治疗，导致生长发育障碍者随处可见。最近一份儿童红斑狼疮预后研究显示（ArthritisRheum,2），延长激素治疗是危险因素，而免疫抑制剂治疗是保护性因素。因此我们呼吁，为了生长发育和控制病情，治疗儿童风湿病时，免疫抑制剂的应用指征放宽一点，而激素的剂量和疗程限紧一点。
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