5氨基酮戊酸光动力疗法治疗人乳头瘤病毒
光动力疗法(photodynamictherapy，PDT)是一种非侵入性靶向性治疗方法。用于治疗皮肤浅表肿瘤，如:日光性角化、基底细胞癌、鲍温病等。随着人们对ALA-PDT认识的深入，近年来该方法在皮肤科被用于治疗越来越多的非肿瘤性疾病，如:痤疮、光老化、银屑病、皮肤利什曼病、皮肤疣等。本文对ALA-PDT在治疗人乳头瘤病毒感染相关疾病中的应用进行了综述。光动力疗法(photodynamictherapy，PDT)是一种非侵入性靶向性治疗方法。年Tappeiner和皮肤科医生Jesionek首先尝试用伊红结合光照的方法治疗寻常狼疮、梅毒、银屑病和浅表皮肤肿瘤，Tappeiner在随后的著作中描述光敏剂结合光照引起细胞死亡的现象为光动力反应。随着人们对光动力疗法研究的深入，光敏剂由最初的系统用药发展到局部外用。20世纪90年代，5-氨基酮戊酸(aminolevulinicacid，ALA)被用于局部光动力疗法，大大减少了系统使用光敏剂引起的光毒性反应和延迟反应。笔者对ALAPDT在治疗人乳头瘤病毒感染相关疾病中的应用进行了综述。1光动力疗法的作用原理ALA是人体内血红素循环中的化学物质之一，是体内正常的内源性物质，它在细胞内可转化成卟啉Ⅸ(PpⅨ)，PpⅨ是一种强光敏剂。正常情况下，活细胞中的ALA为微量。局部外用的ALA透过表皮或黏膜被增生活跃的细胞吸收后在细胞内转化为大量PpⅨ，PpⅨ在特定波长光或激光的照射下，激发光动力反应产生单态氧，导致异常增生的细胞凋亡、自噬或坏死，而邻近的正常组织细胞不受损伤。PpⅨ在线粒体中合成，主要分布于线粒体，故ALAPDT主要通过损伤线粒体引起细胞死亡。感染人乳头瘤病毒(humanpapillomavirus，HPV)的表皮细胞在离开基底层分化的过程中处于活跃增生的状态，由外源性ALA转化而来的卟啉Ⅸ在这些细胞中的蓄积量远高于周围正常细胞。Fehr等在尖锐湿疣病灶局部外用氨基酮戊酸后，发现荧光选择性的聚集于疣体内，Ｒoss等发现局部外用氨基酮戊酸后，尖锐湿疣组织内的荧光显著强于周围正常组织。因此由光动力治疗引起的光毒性反应可选择性的杀死感染HPV增生明显的病灶或亚临床感染的细胞，毗邻正常细胞则几无影响。此外，有研究证明光动力治疗本身具有抗病毒的作用。光动力治疗引起的炎症反应也有一定的抗病毒作用。2光动力疗法治疗HPV感染相关性疾病2．1光动力疗法对尖锐湿疣的治疗年Frank等将光动力疗法用于治疗7例肛周、阴茎、外阴和阴道内尖锐湿疣患者，随访3个月，3例完全清除未复发，1例肛周尖锐湿疣75%疣体被清除，1例阴茎尖锐湿疣4周后复发，2例因为疼痛没有完成治疗。国内王秀丽等将光动力疗法用于18例男性尿道口尖锐湿疣患者的治疗，取得良好疗效，18例患者皮损完全清除，随访1～13个月仅2例复发，且无引起尿道口狭窄的不良反应。王秀丽等随后探讨光动力疗法治疗尖锐湿疣的机理，对15例CA患者进行ALA-PDT治疗，分别在治疗前及治疗后1h，3h和5h取标本进行常规组织病理学观察和透射电镜检查。结果发现，治疗前表皮角质形成细胞增生活跃，可见较多空泡细胞，治疗后1h真皮水肿，有较多的嗜酸性粒细胞及中性粒细胞浸润，且少量中性粒细胞浸润表皮;线粒体一端肿胀、嵴断裂、消失，治疗后3h表皮内可见大量中性粒细胞浸润，角质形成细胞间及细胞内水肿明显，并可见角质形成细胞变性和坏死，电镜下可见角质形成细胞凋亡特征，如染色质异常聚集呈花环状、新月状等，治疗后5h表皮明显变薄，大量角质形成细胞变性、坏死。证明ALA-PDT可以通过细胞凋亡和坏死两条途径选择性的杀伤CA病变区域内的角质形成细胞。王秀丽等对例尿道尖锐湿疣患者进行了ALA-PDT治疗，对11例外生殖器尖锐湿疣ALA-PDT治疗后的16个皮损进行了组织病理和超微研究。结果显示，例患者经4次ALA-PDT治疗后，例疣体完全消失，治愈率高达95．12%，而复发率仅5．13%(8/);治疗后5h表皮全层角质形成细胞坏死;无感染、溃疡、瘢痕和尿道狭窄等不良反应。证明ALA-PDT是治疗尿道尖锐湿疣的简单、安全、有效、低复发率、耐受性好、无明显不良反应的一种新疗法。Chen等进行了光动力疗法与二氧化碳激光疗效的随机对照临床研究，比较65例尖锐湿疣患者的疗效。结果显示，经过2次治疗，光动力疗法与二氧化碳激光治疗组的完全清除率都能达到%，复发率分别为6．3%和19．1%，不良反应发生率分别为13．9%和%。涂平等［14］通过多中心临床随机对照研究比较了光动力疗法与二氧化碳激光治疗尖锐湿疣的疗效，5个中心共入组尖锐湿疣患者例，其中例完成随访。在末次治疗后1周，试验组和对照组疣体清除率分别为98．42%和%(P＞0．05)，两组男性尿道口部位的疣体清除率分别为99．43%和%(P＞0．05)。试验组治疗后总复发率(10．77%)较对照组(33．33%)显著降低，其中男性尿道口部位的疣体复发率在试验组和对照组分别为10．53%和36．36%，差异亦有统计学意义。试验组及对照组均未发生系统不良反应。局部不良反应发生率在试验组为7．67%，主要为轻微糜烂;对照组53．57%，主要为溃疡、疼痛，其中瘢痕14例次。试验组不良反应发生率明显低于对照组。证明外用ALA-PDT疗法治疗尖锐湿疣治愈率高，复发率低，安全性好，特别适用于男性尿道口尖锐湿疣的治疗。此外，有研究证明ALA-PDT治疗宫颈尖锐湿疣完全反应率高，复发率较低，不良反应为治疗期间局部的烧灼或刺痛感，治疗后4～6d阴道分泌物增多。国内学者用低温等离子消融术结合ALA-PDT治疗3例幼年复发性喉乳头瘤病，取得满意疗效。2．2光动力疗法对HPV感染其他疾病的治疗年Bunney等［19］报道70%的寻常疣、80%的跖疣都能通过简单的物理治疗治愈，但是小部分患者的疣体对治疗反应不佳。近年的一系列研究表明，对于难治的手部及足部寻常疣，光动力疗法可取得满意疗效，与治疗尖锐湿疣不同的是，手足部角质层较厚，外用ALA之前通常采用角质松解剂、刮除等方法预处理患处以增加药物的吸收。对于扁平疣，以往的治疗如冷冻、二氧化碳激光等方法可能会导致色素沉着或者瘢痕，而且容易复发。ALAPDT既可以有效消除增生活跃的感染HPV细胞，减少复发，又因其非侵入性而不会导致瘢痕等毁损容颜的情况出现。多个研究证明ALA-PDT治疗扁平疣可取得满意的疗效。国内学者用随机临床试验研究了不同浓度ALA-PDT治疗面部泛发扁平疣的疗效，发现相对于5%和20%浓度的ALA，10%的ALA更加安全有效。3光动力疗法与其他方法的联合应用病变组织对氨基酮戊酸的吸收程度直接影响治疗效果。局部外用的ALA渗透性有限，在皮肤组织内其渗透深度小于2mm，这就使ALA-PDT对于大块疣体的治疗效果受到限制。为了增加ALA的穿透力，研究者们提出了各种方法，如:刮除术、超声波、离子电渗疗法、电穿孔、角质分解法、微晶磨皮、激光消融、不同配方ALA及ALA的衍生物等［。韩国学者KWANGHOYOO等用二氧化碳激光结合甲基化氨基酮戊酸光动力疗法治疗12个患者的40个甲周疣，结果90%的疣体得到清除，清除的疣体随访半年无复发，并且治疗周期比以往其他学者单独使用ALA-PDT短。笔者曾经比较冷冻联合光动力疗法与单独的光动力疗法治疗多发或巨大尖锐湿疣临床疗效，发现对于疣体数量大于3个或单个疣体直径大于5mm的尖锐湿疣，冷冻联合光动力疗法疗效优于单独的光动力疗法。LI等比较局部外敷氨基酮戊酸和使用无针注射氨基酮戊酸结合光动力治疗巨大尖锐湿疣，发现无针注射氨基酮戊酸组的完全反应率和复发率优于外敷氨基酮戊酸组。光源的选择直接影响治疗效果。nm的蓝光是PpⅨ的最大吸收波长，但是对组织的穿透能力弱。Stender等用氨基酮戊酸结合不同波长的光源治疗手部和足部难治性寻常疣，发现氨基酮戊酸结合白光的治愈率显著高于结合红光、结合蓝光及单独冷冻治疗。综上所述，局部外用氨基酮戊酸结合光动力疗法是治疗人乳头瘤病毒感染性疾病的一个有效方法。但是ALA的浓度、激光能量、治疗周期等参数需要更多循证医学的证据来进一步规范，怎样能够最大限度的增加氨基酮戊酸的吸收以及根据不同病变选择不同光源以达到最佳疗效值得探索。
