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小编系统性红斑狼疮药物研究报告

概述

红斑狼疮（LupusErythematosus,LE）是一种典型的自身免疫性结缔组织疾病。系统性红斑狼疮（SLE）是各种类中最为严重的一种，多器官的结缔组织受到影响，临床表现复杂，容易反复发作。每年全球每一百万人中就有20-70人患病(Pons-Esteletal.,)。

▲图片引自：KoutsokerasandHealy,

自身免疫反应的过程：如由环境刺激（病毒或紫外）造成自身细胞凋亡破裂，被巨噬细胞（macrophage）吞噬并释放”自身抗原”（autoantigen），如双链DNA。树突细胞通常作为抗原呈递细胞呈递给辅助型CD4+T细胞和B细胞。CD4+T细胞招募更多的T细胞；而B细胞通过表面抗体识别自身抗原，形成抗体抗原复合物。这种抗体抗原复合物进一步被表达MHCII的CD8+T细胞识别，释放细胞毒素杀死靶细胞并激活B细胞分裂。子代细胞B细胞进一步产生并释放大量抗体进入血液和淋巴管，造成免疫系统攻击自身正常细胞。

▲图片引自：Cramptonetal.,

小分子药物

治疗系统性红斑狼疮的几乎都是小分子老药。

非甾类抗炎药，如阿司匹林，布诺芬等，常被用与轻度系统红斑狼疮。

类固醇类药物是最为常见的治疗药物，典型的是肾上腺皮质激素，作用迅速。短期副作用如导致肥胖，青光眼，消化道溃疡；长期副作用包括过度毛发生长，高血压，骨质疏松等。

免疫抑制剂，常见的有硫唑嘌呤，甲氨喋呤和雷公藤。副作用包括呕吐，脱发，容易感染。

抗疟疾药物，具有抗炎、免疫抑制、抗光过敏和稳定核蛋白的作用。副作用包括恶心呕吐，头痛头晕，视力模糊等。其中马来酸蒿乙醚胺，由上海药物研究所研发，15年正式进入临床试验阶段。

单抗药物：Belimumab

系统性红斑狼疮的研究靶点为T细胞和B细胞，目前已经上市的抗体类药物只有一种，且是针对B细胞的：葛兰素史的Belimumab。Belimumab是一种B细胞活化因子（BLyS）的单克隆抗体，融合了人的IgG1λ(Halpernetal.,)，可减少B细胞的增殖和分。年三月由FDA批准上市，成为五十年多来批准的第一个针对系统性红斑狼疮的新药。值得一提的是，作用于CD20的Rituximab曾经是很多患者的希望，但是其三期临床的实验宣告失败。

分子机理

Blys又叫B细胞的激活因子（BAFF,Bcell-activatingfactor），是TNF（tumornecrosisfactor）家族的一员，且有三个受体：TAC1，BCMA和BAFF-R（BR3）。BAFF与其受体BR3结合后激活下游NF-κB通路，可以抑制B细胞的凋亡。而研究发现红斑狼疮患者体内的BlyS表达增加，并且伴随着识别双链DNA的抗体IgG,IgM和IgA的表达增加(Stohletal.,)。因此，Belimumab可以通过抑制BLyS来降低B细胞活性及其抗体的表达，从而起到治疗作用。

药物剂量

Belimumab的半衰期：19-20天，药物扩散：69-ml/Kg，代谢：7mg/day/kg。有mg和mg的冻干粉制剂用于静脉输注。配好针剂一小时内静脉输注给药，头3剂每间隔2-周10mg/kg而其后间隔4周给药。

在仍以传统化合物药物为主的SLE市场里，Belimumab在上市后的第二年（年）销售额达到1.06亿美元（数据来源FiercePharma）,且有机构预测在没有同类产品竞争的情况下，年销售额将达到11亿美元（数据来源PharmaTimes）。

在研药物

随着蛋白类药物的研究深入，已有17种药物进入临床实验，如顺利通过，会在年之前会陆陆续续批准上市。其中包含不同靶点，如IFNα,CD22，值得

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